默沙东（Merck & Co）7月1日宣布，已收到来自FDA有关实验性失眠新药suvorexant新药申请（NDA）的完整回应函（complete response letter，CRL）。

在CRL中，FDA拒绝批准默沙东新失眠药物suvorexant的新药申请（NDA），但为低剂量版本suvorexant的获批打开了大门。
默沙东称，在CRL中FDA表示，相关临床研究已证实了10mg至40mg剂量suvorexant在年老及非年老成人患者中的疗效；但对于大部分患者而言，应考虑10mg剂量作为起始剂量，而在该剂量suvorexant获批前，默沙东必须先准备好10mg剂量suvorexant。FDA还表示，对10mg剂量suvorexant耐受良好但无疗效的患者，应考虑使用15mg和20mg剂量suvorexant。

suvorexant 的药物研发历程：

1998年斯克里普斯研究所与霍华休斯医学研究中心几乎同时发现了一种新的神经递质，霍华休斯医学研究中心将其命名为orexin（Cell. 1998, 92, 573-585.），寓意orexigenic即激活食欲，斯克里普斯研究所则称之为hypocretin（Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95, 322-327.），因为是在hypothalamus（下丘脑）发现特异性的mRNA。
霍华休斯医学研究中心的那篇论文影响力非常大，orexin的主要功能被认为是调节食物摄取，orexin丰富的小鼠能在相同的饲养条件下增加更多的体重。许多制药企业都注意到了这篇文章，当然Merck也就是从那时候开始研究orexin，最初的目的是寻找肥胖的治疗方法。
然而就在一年后，斯坦福大学的一篇论文将orexin的研究方向扭转，他们发现orexin与睡眠有关（Cell. 1999, 98, 365-376.）。原来很早以前，斯坦福大学的睡眠科学家William Dement养了一只名叫Monique的狗狗，这只狗非常喜欢白天睡觉，而在情绪高涨是容易虚弱甚至晕倒，就好像得了发作性睡眠病的人。后来斯坦福大学兴起了养狗之风，高峰期养了80只，狗与狗交配当然会生出小狗，嗜睡狗狗的后代居然也爱睡，于是就有了Emmanuel Mignot的发现，这种狗狗爱睡觉是由于缺乏orexin受体。
在发表论文的前一天，Emmanuel Mignot将研究发现通过视频会议分享给了Merck，当时的情形就好像食物掉进了蚂蚁窝。不久后，Emmanuel Mignot发现睡眠病患者缺乏的并不是orexin受体，而是orexin本身，可能是生产orexin的细胞被自身免疫系统摧毁了。
Orexin的发现意义重大，我们知道为什么要吃饭，为什么要喝水，却不知道为什么要睡觉。可能睡觉是为了第二天的活力，但无法解释当小鼠不睡觉，它不只是疲惫，而是在数周后死亡。如果orexin是大脑的开关，那么就意味之沉睡是大脑的自然状态，“What is sleep?”的问题变成了“What is awake?”。
且不去讨论为啥要睡觉、为啥要清醒这种哲学问题，对药学界来说最重要的是“This was druggable.”。如果一个药物能够激活orexin受体，它可能能治疗睡觉病；如果它能抑制orexin受体，那么它就可能对失眠有效。
到2003年，Merck已经针对这个靶点筛选了整个化合物库（300万个化合物，许多是之前药物研发中合成的副产物），到2006年终于发现了一个神奇的分子，即suvorexant (MK-4305)，它具备所需的生物活性与成药性。然而suvorexant的半衰期稍长于唑吡坦，这暗示着可能对第二天产生影响，但Merck认为这正好可以保证整个晚上的睡眠。
2007年，Actelion Pharma发表了orexin受体拮抗剂almorexant的研究结果（Nat Med. 2007, 13, 150-155.），这时Actelion已经开始临床研究，Merck显然慢了1-2年。2008年Merck终于拿到suvorexant的I期临床结果，除安全性数据外还发现该药能促进健康人睡眠，于是很快进入概念性验证阶段。
Suvorexant的前期研究非常顺利，很快迎来了III期临床试验，当时Merck决定研究4个剂量等级。从II期临床数据来看，10 mg的剂量能够在实验室观察到有效性，但在这个剂量下，患者很难从主观上感受到suvorexant相对于安慰剂的优势，诸如患者自己对入睡速度、总睡眠时间等方面的评估。
2009年Merck做出了一个重要决定，III期临床研究15 mg、20 mg两个低剂量和30 mg、40 mg两个高剂量，其中15 mg、30 mg针对65岁以上患者，因为这一人群对suvorexant比较敏感。
在III期临床试验方案上，Merck与竞争对手Actelion有不同的看法，Actelion是用唑吡旦作对照，而Merck认为用安慰剂对照就可以了，没必要一开始就争个你死我活，尽快将suvorexant推上市场才是重点。
2011年，Actelion宣布III期临床失败，具体原因未公开，可能是安全性问题。竞争对手的的失败让Merck成了first，但同样也带来了一丝不安，好在2012年9月顺利拿到了III期临床结果。
Suvorexant的III期临床试验中，患者分成suvorexant组和安慰剂组，安慰剂组一直使用安慰剂，suvorexant组头12个月使用suvorexant，第13、14个月时部分患者改用安慰剂。结果显示，在头12个月，suvorexant组的患者明显入睡更快，保持睡眠更久，第二天清醒更快；在第13、14个月，改用安慰剂的患者入睡时间延长14.9分钟，睡眠时间减少21.6分钟。临床报告的主要副作用是瞌睡（13.2% vs 2.7%）、鼻炎（8.1% vs 7.8%）、疲乏（6.5% vs 1.9%）、上呼吸道感染（5.4% vs 4.3%）、口干（5.0% vs 1.6%）。
2013年5月，FDA咨询委员会进行外部审评，以13:3支持15 mg、20 mg两个剂量，以8:7反对30 mg、40 mg两个剂量，专家认为没有足够的证据支持高剂量能提升有效性，反而增加了安全性风险。
随后Merck收到了FDA的完全答复函，FDA拒绝了该药的上市申请，但提示可以考虑批准10 mg作为起始剂量，如果耐受性好但缺乏有效性，再考虑15 mg、20 mg两个剂量，而30 mg、40 mg两个剂量风险太大。
FDA的神经学专家审评了Merck提供的数千页的数据，最终在患者的笔记中发现suvorexant导致自杀的副作用。（转载）